本发明涉及一种用于制备化学式(I)的方法
1.一种用于制备具有以下化学式I的化合物的方法ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="668"/>该方法包括：a)使一种具有化学式II的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="499"/>其中X是氯或溴，在一种惰性气氛中与一种芳基-和烷基锂化合物发生反应成为具有化学式III的卤代苯炔ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="352"/>其中X是氯或溴；使该如此形成的具有化学式III的卤代苯炔与具有化学式IV的富烯发生反应ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="379"/>成为一种具有化学式V的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="491"/>其中X是氯或溴；b)在拉内镍或者由一种载体负载或与一种配体组合的Rh、Pd、Ir、Pt、Co以及Fe催化剂的存在下，使该具有化学式V的化合物氢化成为一种具有化学式VI的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="509"/>其中X是氯或溴；并且c1)在一种包含钯以及至少一种配体的催化剂存在下，使该具有化学式VI的化合物与NH₃发生反应成为具有化学式VII的化合物，其中所述催化剂是通过使钯前体与至少一种合适的配体反应来制备，其中所述钯前体选自乙酸钯、氯化钯、氯化钯溶液、钯₂-(二苯亚甲基丙酮)₃或钯-(二苯亚甲基丙酮)₂、钯-四(三苯基磷烷)、钯/碳、钯二氯-双(苄腈)、钯-(三-叔-丁基磷烷)₂或钯₂-(二苯亚甲基丙酮)₃和钯-(三-叔-丁基磷烷)₂的混合物，以及所述配体选自叔磷烷配体、N-杂环碳烯配体以及磷烷酸配体，ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="625"/>并且d)在一种碱的存在下使该具有化学式VII的化合物与一种具有化学式VIII的化合物发生反应ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="698"/>成为具有化学式I的化合物；或者c2)使具有化学式VI的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="509"/>其中X是氯或溴；在一种溶剂、一种碳酸盐、一种铜催化剂以及至少一种配体的存在下与具有化学式VIIIa的化合物发生反应，其中所述铜催化剂选自Cu(0)粉、Cu(I)碘化物、Cu(I)噻吩羧酸盐、Cu(II)酞菁、Cu(II)乙酸盐、Cu(II)氧化物、Cu(II)氯化物、Cu(II)溴化物和Cu(II)五水合硫酸盐及其混合物，以及所述配体选自N,N′-二甲基乙二胺、1,2-双二甲基氨基环己烷，1,2-二氨基环己烷、1,2-苯二胺、4-二甲基氨基吡啶、1,2-双(3-氨基丙胺基)乙烷、三亚乙基四胺、二亚乙基三胺和三(2-氨乙基)胺，ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="696"/>成为具有化学式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中这些有机金属种类是选自C_1-6烷基-或苯基锂卤化物或者C_1-6烷基-或苯基镁卤化物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤c)该配体是选自二茂铁基-二磷烷配体。
4.具有化学式V的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="491"/>其中X是氯或溴。
5.一种具有化学式VI的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="509"/>其中X是氯或溴。本发明涉及用于制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的方法以及对于这一方法有用的新颖中间物。该化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺及其杀微生物特性描述于例如WOxa02007/048556中。3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的制备已知于WOxa02007/048556中。所述化合物可以根据方案1和4通过以下来进行制备:a)使一种具有化学式A的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="415"/>在一种亚硝酸烷基酯的存在下与一种具有化学式B的化合物发生反应ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="398"/>其中R’以及R”是例如C₁-C₄烷基，成为一种具有化学式C的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="503"/>b)在一种合适的金属催化剂的存在下，使该具有化学式C的化合物氢化成为一种具有化学式D的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="505"/>c)将该具有化学式D的化合物进行臭氧化并且接着用一种还原剂进行处理成为一种具有化学式E的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="473"/>d)在三苯基磷烷/四氯化碳的存在下，使该具有化学式E的化合物发生反应成为具有化学式F的2,9-二氯亚甲基-5-硝基-苯并降冰片烯ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="497"/>e)在一种金属催化剂的存在下，使该具有化学式F的化合物氢化成为具有化学式G的2,9-二氯亚甲基-5-氨基-苯并降冰片烯ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="498"/>f)并且使该具有化学式G的化合物与一种具有化学式H的化合物发生反应ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="454"/>成为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。这一现有技术方法的一个明显缺点是难以大规模处理的臭氧分解反应。另外，大量的反应步骤降低了该方法的总产率并且增加了生产成本。所述缺点使得这一方法不经济并且尤其不适合于大规模生产。因此本发明的目的是提供一种用于生产3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的新颖方法，该方法避免了该已知方法的缺点并且使之有可能以经济上有利的方式高产优质地制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有化学式I的化合物的方法ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="648"/>该方法包括：a)使一种具有化学式II的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="478"/>其中X是氯或溴，在一种惰性气氛下与一种有机金属种类（比如C_1-6烷基-或苯基锂或者C_1-6烷基-或苯基镁卤化物）发生反应成为一种具有化学式III的卤代苯炔ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="314"/>其中X是氯或溴；使该如此形成的具有化学式III的卤代苯炔与具有化学式IV的富烯发生反应ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="357"/>成为一种具有化学式V的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="471"/>其中X是氯或溴；b)在一种合适的金属催化剂的存在下，使该具有化学式V的化合物氢化成为一种具有化学式VI的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="489"/>其中X是氯或溴；并且c1)在一种包含钯以及至少一种配体的催化剂存在下，使该具有化学式VI的化合物与NH₃发生反应成为具有化学式VII的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="602"/>并且d)在一种碱的存在下使该具有化学式VII的化合物与一种具有化学式VIII的化合物发生反应ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="678"/>成为具有化学式I的化合物；或者c2)使具有化学式VI的化合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="489"/>其中X是氯或溴（优选是溴）；在一种溶剂、一种碱、一种铜催化剂以及至少一种配体的存在下与具有化学式VIIIa的化合物发生反应ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="671"/>成为具有化学式I的化合物。反应步骤a)：具有化学式II的化合物（其中X是溴）是已知的并且披露于例如《荷兰皇家化学会志》（Recueilxa0desxa0Travauxxa0Chimiquesxa0desxa0Pays-Bas,81,365(1962)）中。具有化学式II的化合物（其中X是氯或溴）披露于例如WOxa02008/049507中。可以通过所谓的桑德迈尔反应（Sandmeyerxa0reaction）从2,3-二氯-苯胺来制备1-溴-2,3-二氯-苯。此类桑德迈尔反应可以通过在作为溴化试剂的溴化铜的存在下、在一种有机溶剂中（比如乙腈）、使用一种有机亚硝酸酯（比如亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯）来进行（如描述于《有机化学杂志》（Journalxa0ofxa0Organicxa0Chemistry,1977,42,2426-31）中的）或者通过一种两步反应来进行，该两步反应包括使用无机亚硝酸盐在0°C至15°C的温度下在一种酸性水反应介质中进行重氮化并且然后将该反应混合物添加至溴化亚铜溶液中（如描述于Recueilxa0desxa0Travauxxa0Chimiquesxa0desxa0Pays-Basxa0etxa0dexa0laxa0Belgique,1932,51,98-113以及JP-6-2114-921中的）。具有化学式IV的6,6-二氯-富烯（RNxa035310-97-5）描述于《化学通讯》（Chemicalxa0Communications,20(1971),1293-1294）中。该具有化学式V的化合物是新颖的，是特别研发用于根据本发明的方法并且因此构成本发明的另一个目的。该反应是在从-78°C至20°C（优选是在-20°C）的温度下进行。该反应是在半连续或连续流条件下进行，优选是在半连续条件下。作为有机金属种类，使用芳基-和烷基锂化合物（例如苯基锂、甲基锂或正丁基锂，优选是正丁基锂）进行该锂卤交换。使用疏质子溶剂作为溶剂，优选是烃比如甲苯。经15至180分钟将烷基锂和三卤代苯添至二氯富烯在一种溶剂中的溶液里的配药是优选的，但将烷基锂添至三卤代苯和具有化学式IV的化合物在一种溶剂中的混合物中的配药也是可以进行的。将烷基锂和具有化学式IV的化合物添至三卤代苯在一种溶剂中的溶液里的配药也是可能的。在相应的试剂添加完成15至180分钟之后，通常达到完全转化。反应步骤b)：具有化学式VI的化合物可以通过利用拉内镍（Raneyxa0Nickel）（或者由一种载体负载或与一种配体组合的Rh、Pd、Ir、Pt、Co以及Fe催化剂）对非氯化的双键进行选择性还原来制备。该反应可以在大气压或提高的氢气压力下进行，优选是在大气压下。该反应可以在环境温度或升高的温度下进行，优选是在环境温度，特别是从20°C至25°C。该反应是在相对于拉内镍为惰性的溶剂中进行。优选的溶剂是乙酸乙酯。该具有化学式VI的化合物是新颖的，是特别研发用于根据本发明的方法并且因此构成本发明的另一个目的。反应步骤c1)：对于两种方法变体步骤c1)至步骤d)以及步骤c2)，变体步骤c1)至步骤d)是优选的。在该方法中使用的包含钯以及至少一种配体的催化剂总体上是从一种钯前体以及至少一种合适的配体来形成。在该方法于一种溶剂中进行的情况下，该络合物通常是溶于该溶剂。在这一方法的上下文中，钯络合物清楚地包括由环有机钯化合物（“钯环”）以及仲磷烷配体组成的那些。该钯复合体可以用作一种鲁棒性的（robust）、预形成的种类或可以在原位形成。典型地，它是通过使一种钯前体与至少一种合适的配体发生反应来制备。在不完全转化的情况下，残留量的该钯前体或配体在该反应混合物中可以不溶解地存在。有用的钯前体可以选择乙酸钯、氯化钯、氯化钯溶液、钯₂-(二苯亚甲基丙酮)₃或钯-(二苯亚甲基丙酮)₂、二苯亚甲基丙酮-四(三苯基磷烷)、钯/碳、钯二氯-双(苄腈)、钯-(三-叔-丁基磷烷)₂或钯₂-(二苯亚甲基丙酮)₃和钯-(三-叔-丁基磷烷)₂的混合物。有用的配体是例如，叔磷烷配体、N-杂环碳烯配体以及磷烷酸（phosphanicxa0acid）配体。叔磷烷配体总体上是两种类型：单齿与二齿配体。单齿配体可占据一个钯配位点而二齿配体占据两个配位点并且因此能够螯合这些钯种类。以下是叔磷烷、N-杂环碳烯以及磷烷酸配体以及具有仲磷烷配体的钯环的实例。(A)单齿磷烷配体：三-叔-丁基磷烷、三-叔-丁基鏻四氟硼酸盐（“P(tBu)₃HBF₄”）、三-邻-甲苯基磷烷（“P(oTol)₃”）、三-环己基磷烷（“P(Cy)₃”）、2-二-叔-丁基-磷烷基-1,1'-联苯（“P(tBu)₂BiPh”）、2-二-环己基-磷烷并-1,1'-联苯（“P(Cy)₂BiPh”）、2-二环己基磷烷基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯（“x-Phos”）以及叔-丁基-二-1-金刚烷基-磷烷（“P(tBu)(Adam)₂”）。在US-2004-0171833中可以找到关于单齿磷烷配体的更多信息。(B)二齿叔磷烷配体：(B1)二磷烷配体：(B1.1)二茂铁基-二磷烷配体（“Josiphos”配体）：1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁(dppf)、1,1'-双(二-叔-丁基磷烷基)-二茂铁、(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(4-三氟甲基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基-二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-双-三氟甲基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-双-三氟甲基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二苯基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二-呋喃基磷烷基)二茂铁基]乙基二-3,5-二甲苯基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二苯基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基)磷烷基)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基-二-o-甲苯基磷烷ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="411"/>(R)-(-)-1-[(S)-2-(双(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)磷烷基)二茂铁基]-乙基-二-叔-丁基磷烷ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="524"/>(R)-(-)-1-[(S)-2-(二乙基磷烷基)二茂铁基]-乙基-二-叔-丁基磷烷ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="402"/>(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-甲基-P-异丙基-磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="373"/>(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-甲基-P-苯基-磷烷基)二茂铁基]乙基-二-叔-丁基磷烷ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="435"/>及其外消旋混合物，尤其是1-[2-(二-叔-丁基磷烷基)二茂铁基]乙基-二-邻甲苯基磷烷、1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷以及1-[2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷的外消旋混合物。(B1.2)二萘基-双磷烷配体：2,2'双(二苯基磷烷基)-1,1'-二萘基（“BINAP”）、R-(+)-2,2'-双(二-对甲苯基磷烷基)-1,1'-二萘基（“Tol-BINAP”）、外消旋2,2'-双(二-p-甲苯基磷烷基)-1,1'-二萘基（“外消旋Tol-BINAP”）。(B1.3)9,9-二甲基-4,5-双(二苯基-磷烷基)-呫吨（“Xantphos”）。(B2)氨基磷烷基2配体：(B2.1)联苯基配体：2-二环己基磷烷基-(N，N-二甲基氨基)-1,1'-联苯（“PCy₂NMe₂BiPh”）2-二-叔-丁基磷烷基-(N，N-二甲基氨基)-1,1'-联苯（“P(tBu)₂NMe₂BiPh”）。(C)N-杂环碳烯配体：1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)-咪唑鎓氯化物（“I-Pr”）、1,2-双(1-金刚烷基)-咪唑鎓氯化物（“I-Ad”）以及1,3-双-(2,6-甲基苯基)-咪唑鎓氯化物（“I-Me”）。(D)磷烷酸配体：二-叔-丁基-磷烷氧化物。(E)包含仲磷烷配体的钯环：具有化学式(A-1)的络合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中“norb”是降冰片基，以及具有化学式(A-2)的络合物ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="628"/>该钯络合物(A-1)以代号“SK-CC01-A”描述于《合成快讯》（Synlett.,2549-2552(2004)）中。该络合物(A-2)以代号“SK-CC02-A”描述于《合成快讯》（Synlett（同前））中。例如，包含磷烷酸配体的钯络合物的另外的例子以代号“POPd”、“POPd2”以及“POPD1”描述于《有机化学杂志》（J.Org.Chem.66,8677-8681）中。包含N-杂环碳烯配体的钯络合物的其他实例是萘醌-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-钯（[“Pd-NQ-IPr]₂”）、二乙烯-四甲基硅氧烷-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-钯（“Pd-VTS-IPr”）、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-二氯化钯（“Pd-Cl-IPr”）、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-二乙酸钯（“Pd-OAc-IPr”）、烯丙基-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基-氯化钯（“Pd-Al-Cl-IPr”）以及具有化学式(A-3)的化合物：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中R⁵是2,6-二异丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。在《有机快讯》（Organicxa0Letters,4,2229-2231(2002)）以及《合成快讯》（Synlett.,275-278,(2005)）可以发现有关[Pd-NQ-IPr]₂、Pd-VTS-IPr、Pd-Cl-IPr、Pd-OAc-IPr以及Pd-Al-Cl-IPr的更多信息。在《有机快讯》（Organicxa0Letters,5,1479-1482(2003)）中可以发现有关具有化学式(A-3)的化合物的更多信息。单一的钯络合物或不同钯络合物的混合物可以用在该方法中以制备具有化学通式(VII)的化合物。对于这些钯复合物的形成尤其有用的钯前体是选自乙酸钯、钯₂-(二苯亚甲基丙酮)₃、钯-(二苯亚甲基丙酮)₂、氯化钯溶液或钯₂-(二苯亚甲基丙酮)₃和钯-(三-叔-丁基磷烷)₂的混合物的那些。乙酸钯是尤其有用的，氯化钯也是。至少一种配体用于该钯络合物的形成。通常，该钯络合物具有至少一种选自以下的配体：一种单齿叔磷烷配体、二齿叔磷烷配体以及N-杂环碳烯配体，并且典型地是至少一种选自以下的配体：一种二茂铁基-二磷烷配体、二萘基-二磷烷配体以及氨基磷烷配体。尤其适合的是包含至少一种选自以下的配体的钯络合物：三-叔-丁基膦、P(tBu)₃HBF₄、P(oTol)₃、P(Cy)₃、P(tBu)₂BiPh、P(Cy)₂BiPh、x-Phos、P(tBu)(Adam)₂、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、外消旋1-[2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、dppf、1,1'-双(二-叔-丁基磷烷基)-二茂铁、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、外消旋1-[2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二环己基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、BINAP、Tol-BINAP、外消旋Tol-BINAP、Xantphos、PCy₂NMe₂BiPh、P(tBu)₂NMe₂BiPh、I-Pr、I-Ad以及I-Me，以及一种具有化学式(A-3)的钯络合物，其中R⁵是2,6-二异丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基。优选的是具有至少一种选自以下的配体的钯络合物：三-叔-丁基膦、P(tBu)₃HBF₄、P(tBu)₂BiPh、P(Cy)₂BiPh、x-Phos、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、外消旋1-[2-(二-叔-丁基-磷烷基)二茂铁基]乙基二-邻甲苯基磷烷、dppf、PCy₂NMe₂BiPh以及I-Pr。尤其感兴趣的是包含至少一种选自以下组的配体的钯络合物：(i)三-叔-丁基膦、P(tBu)₃HBF₄、P(tBu)₂BiPh、P(Cy)₂BiPh、x-Phos、PCy₂NMe₂BiPh以及I-Pr；(ii)三-叔-丁基膦、P(tBu)₃HBF₄、PCy₂NMe₂BiPh以及I-Pr；(iii)三-叔-丁基膦以及P(tBu)₃HBF₄；以及(iv)(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷以及外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷。优选的是包含配体PCy₂NMe₂BiPh、I-Pr、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷或外消旋1-[2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷的钯络合物。一种优选的络合物是其中该前体是氯化钯并且该配体是(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基磷烷基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基磷烷。该钯络合物以一种催化量在具有化学式(II)的化合物的制备中使用，就具有化学式(IV)的化合物而言通常是以从1:10至1:10000的摩尔比，典型的是以1:100至1:1000的摩尔比，例如1:500至1:700或大约1:600。该络合物可以预形成或者通过将该前体与配体混合在一起而原位形成，该前体与配体总体上是以等摩尔或大约等摩尔的量使用。对于反应步骤f)而言，一种尤其优选的钯催化剂是Pd(OAc)₂（优选的负载量是3-5mol%，尤其是4mol%），一种选自以下的配体：Josiphos、DavePhos（例如2-二环己基磷烷基-2'-(N，N-二甲基氨基)联苯）或Xantphos（4,5-双(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基呫吨)类型，优选的是Josiphos类型，特别是Josiphosxa0SL-J009-1，它是(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)磷烷基]乙基]-2-(二环己基磷烷基)二茂铁（优选的量是3-5mol％，尤其是4.4mol%）。在0.9至1.1MPa（优选是1至1.05MPa）的压力下有利地添加NH₃。该反应是优选是在从80°C至150°C（优选是100°C至120°C）的温度下、从1.4至2.6MPa的压力下（优选是1.5至2.2MPa，尤其是2.2MPa）进行。优选的溶剂是醚，比如二甲醚。反应步骤d)：具有化学式VIII的化合物是已知的并且披露于例如US-5,093,347中。对于反应步骤d)而言，优选的碱是胺，比如三乙胺、或碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠、碳酸氢钾、或NaOH，优选是三乙胺或NaOH。优选的溶剂是二甲苯、甲苯或氯苯。该反应优选是在从-10°C至90°C（优选是从70°C至80°C）的温度下进行。反应步骤c2)：具有化学式VIIIa的化合物例如描述于PCT/EP2009/067286中。反应步骤c2)是在从100°C至180°C（优选是在130°C）的温度下进行。加热有可能是在回流或在微波辐射下在一个密封瓶、开口烧瓶中，优选是在一个密封瓶中。可以使用酰胺（DMF、NMP）、醇（环己醇）、醚（二甘醇二甲醚、二噁烷）、亚砜（DMSO）、烃（均三甲苯、甲苯）、腈（丁腈）及其混合物（甲苯/甲醇、甲苯/环己醇、二噁烷/甲醇、二噁烷/水）作为溶剂，优选是甲苯以及二噁烷。可以使用Cu(0)、Cu(I)或Cu(II)盐作为铜源。实例是Cu(0)粉、Cu(I)碘化物、Cu(I)噻吩羧酸盐、Cu(II)酞菁、Cu(II)乙酸盐、Cu(II)氧化物、Cu(II)氯化物、Cu(II)溴化物、Cu(II)五水合硫酸盐及其混合物，优选是Cu(II)氧化物以及Cu(II)氯化物。该铜催化剂能以2mol-%与330mol-%之间的量使用，优选是8-12mol-％，尤其是10mol-%。如果使用Cu(0)，则该量优选是>100mol%。对于有效的催化而言，通常要求配体。实例是N，N′-二甲基乙二胺、1,2-双二甲基氨基环己烷，1,2-二氨基环己烷、1,2-苯二胺、4-二甲基氨基吡啶、1,2-双(3-氨基丙胺基)乙烷、三亚乙基四胺、二亚乙基三胺、三(2-氨乙基)胺。优选地，使用N，N′-二甲基乙二胺。可以使用碳酸盐作为碱，例如碳酸铯并且优选是碳酸钾。该转化总体上是在5-24小时之后完成。制备实例：步骤a)：具有化学式Va的5-氯-9-二氯亚甲基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="489"/>在-20°C下，向10%二氯富烯在甲苯（77.3g，0.06mol）中的溶液里添加50%的1,2-二氯-3-溴苯在甲苯(45.2g,0.10mol)中的溶液并且5分钟之后经30分钟添加2.7M的nBuLi在庚烷（41ml，0.11mmol）中的溶液。将该反应混合物再搅拌一小时之后添加另一等分的nBuLi（4.1mL，0.01mol），并且将该反应混合物再搅拌15min。接着添加第三等分的nBuLi（4.1ml，0.01mol）以得到完全转化。搅拌15min的时间之后，将该反应混合物在饱和NH₄Cl水溶液中淬灭。将有机层用水萃取两次、用盐水萃取一次并且用Na₂SO₄进行干燥。产率：60%。¹Hxa0NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.49-4.50(m,1H,CH),4.70-4.71(m,1H,CH),6.90-6.94(m,2H,HC=CH),6.94-7.02(m,2H,Ph-H),7.15(brxa0d,J(H,H)=8.0Hz,1H,Ph-H)。¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ50.9(CH),53.0(CH),101.0(C_(q)Cl₂),120.1(Ph-H),126.4(Ph-H),127.2(Ph-H),127.9(CCCl₂),141.4(HC=CH),142.4(HC=CH),145.7(Ph_(q)),149.9(Ph_(q)),159.9(Ph_(q))。具有化学式Vb的5-溴-9-二氯亚甲基-1,4-二氢-1,4-桥亚甲基-萘ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="494"/>可以类似地制备。¹Hxa0NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.52-4.54(m,1H,CH),4.65-4.66(m,1H,CH),6.90(dd,J(H,H)=8Hz,J(H,H)=8Hz,1H,Ph-H),6.91-6.96(m,2H,HC=CH),7.16(d,J(H,H)=8Hz,1H,Ph-H),7.17(d,J(H,H)=8Hz,1H,Ph-H)。步骤b)：具有化学式VIa的5-氯-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="507"/>将拉内镍（1.5g）添加至具有化学式Va的化合物（5.4g，18.6mmol）在乙酸乙酯（75ml）中的溶液里。用氢气对该溶液上方的大气进行吹扫并且将一个充满氢的球形玻璃瓶放置在该反应器的上方。在环境温度下搅拌4小时之后，将另一等分的拉内镍（1.5g）添加至该反应溶液中并且将其搅拌18小时。将该反应溶液用纤维素进行过滤。将该粗产物通过柱色谱法（己烷）进行纯化。产率：74%。¹Hxa0NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.30-1.45(m,2H,CH₂),2.07-2.15(m,2H,CH₂),3.98(brxa0d,J(H,H)=4Hz,1H,CH),4.19(brxa0d,J(H,H)=4Hz,1H,CH),7.05-7.15(m,3H,Ph-H)。¹³C{¹H}NMR(100MHz,CDCl₃):δ25.5(CH₂),26.5(CH₂),45.4(CH),47.5(CH),104.3(C_(q)Cl₂),118.7(Ph-H),126.8(Ph-H),126.9(CCCl₂),127.9(Ph-H),142.5(Ph_(q)),146.7(Ph_(q)),150.7(Ph_(q))。步骤c1)：从5-溴-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘起始制备具有化学式VII的9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基胺：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="599"/>催化剂的制备：将8.98mg乙酸钯（0.040mmol）以及22mg的Josiphos配体（Josiphosxa0SL-J009-1，(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)磷烷基]乙基]-2-(二环己基磷烷基)二茂铁（Solviasxa0AG），0.040mmol）放置入一个5ml的Schlenk管中并且用氩气/真空惰性化。添加2.5ml二甲醚并且将该催化剂保持搅拌15min。起始材料溶液：将608mg的5-溴-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘（2mmol）放置入一个5ml的Schlenk管中并且用氩气/真空惰性化。然后向该搅拌中的材料中添加2.5ml脱气的二甲醚。反应：将384mg的NaOtBu（4mmol）放置入50ml不锈钢高压灭菌器中。将该高压灭菌器旋上并且放置在氩气下。在一种恒定氩气流下，将该起始材料溶液转移进入该高压灭菌器，接着是该催化溶液。添加NH₃直到压力达到1.05MPa。将该高压灭菌器加热至105°C，压力升至1.6MPa。32小时反应之后，终止该反应。通过HPLC鉴定了79%产物。具有化学式VII的化合物可以利用5-氯-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘作为起始材料而类似地制备。步骤d)：具有化学式I的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2，3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="643"/>将9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基胺（166g，35%二甲苯溶液，0.25mol）、三乙胺（28g，0.275mol）以及二甲苯（13g）装入一个反应器中并且将该混合物加热至80°C。经2小时添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯（182g，26%二甲苯溶液，0.25mol)。转化之后，在二甲苯/甲基环己烷混合物中对该产物进行萃取，进行浓缩并且进行结晶。83g纯产物得以分离。（纯度：97%，产率：82%）¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ=8.12(bs,1H,NH);8.05(s,1H,Pyr-H);7.83-7.80(d,1H,Ar-H);7.19-7.15(t,1H,Ar-H);7.04(d,1H,Ar-H);7.02-6.76(t,1H,CHF₂);4.1(s,1H,CH);3.95-4.0(bs,4H,CH&CH₃);2.18-2.08(m,2H,CH₂);1.55-1.3(2m,2H,CH₂)。步骤c2)：具有化学式I的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的制备将以下固体填充入20ml螺口小瓶中：CuO（0.05mmol，4.0mg）、无水CuCl₂（0.05mmol，6.7mg）、K₂CO₃（2.0mmol，277mg）、3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺（1.1mmol，193mg）以及5-溴-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘（1.0mmol，304mg）。添加一个磁力搅拌棒，并且轻柔地用N₂冲洗该开口小瓶。添加二噁烷（2mL），接着添加N，N′-二甲基乙二胺（0.45mmol，48μl）将该小瓶密封并且放置进入在130°C预热的筛选块中。24小时之后转化完成。具有化学式I的化合物的产率（HPLC-分析）是70%。该反应可以利用5,9,9-三氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘作为起始材料而类似地进行。